2004-09-10
       來氟米特(1eflunomide)是一個新型的免疫調(diào)節(jié)劑，口服吸收迅速，作用機制獨特，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病及抗移植排斥反應(yīng)。
       ■藥理作用機制
       來氟米特是一個具有抗增殖活性的免疫調(diào)節(jié)劑，口服后經(jīng)肝臟和腸壁細胞的細胞質(zhì)和微粒體迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物A771726（M1）,通過活性代謝產(chǎn)物A771726在體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其作用機制包括：抑制嘧啶的生物合成,能可逆性地抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的限速酶二氫乳清酸脫氫酶的活性，阻斷嘧啶核苷酸的合成，從而抑制細胞內(nèi)DNA和RNA的合成；抑制酪酸激酶的活性和細胞的粘附,通過抑制中性粒細胞的趨化和表達，減慢粒細胞進入關(guān)節(jié)和減少局部巨噬細胞的數(shù)量，而不影響人粒細胞的吞噬作用；抑制抗體的產(chǎn)生和分泌，活性代謝產(chǎn)物A771726呈濃度依賴性抑制B淋巴細胞的增殖，還可直接抑制抗體的分泌。體內(nèi)外試驗表明，來氟米特還具有抗炎作用。
       ■藥代動力學(xué)
       來氟米特口服吸收迅速，6~12小時內(nèi)，A771726的血藥濃度達峰值，口服生物利用度約80％，吸收不受高脂肪飲食的影響。單次口服50毫克或100毫克后24小時，血漿中A771726的濃度分別為4微克/毫升或8.5微克/毫升。A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織中分布較少。A771726血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99％，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.13升/千克。在臨床應(yīng)用中使用3天(每天100毫克)的負荷劑量可以快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。肝細胞微粒體是藥物的主要代謝部位。A771726在體內(nèi)進一步代謝，從腎臟以及直接從膽汁排泄，43％從尿中排泄，48％從糞便中排泄。其半衰期約為10天，腸肝循環(huán)是導(dǎo)致A771726半衰期較長的主要因素。
       ■臨床應(yīng)用評價
       來氟米特不僅有免疫抑制作用，還有明顯的消炎鎮(zhèn)痛作用，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,能改變類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病程及減輕骨質(zhì)破壞。國外多中心臨床試驗表明，來氟米特每日20毫克（開始3天負荷劑量為每日100毫克）對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果，療效顯著高于安慰劑組，優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎80例，患者口服來氟米特每日20毫克，療程為12周,比較6周和12周的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6周時病情明顯進步10例，進步24例，改善23例，總有效率為74%；治療12周時病情明顯進步28例，進步29例，改善16例，總有效率為91.5%。還有研究人員比較了來氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人隨機分為兩組，每組各40例。結(jié)果顯示，來氟米特組總有效率為93%，顯效率為85%；甲氨蝶呤組總有效率為93%，顯效率為83%，兩組比較沒有顯著性差異（P>0.05）。來氟米特組不良反應(yīng)9例，占23%；甲氨蝶呤組不良反應(yīng)17例，占43%。表明來氟米特療效與甲氨蝶呤相似，而不良反應(yīng)發(fā)生率則較低。
       ■不良反應(yīng)
       來氟米特的主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹等。在國外臨床試驗中，來氟米特治療1339例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人，發(fā)生率大于3％的不良事件包括乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、咽炎、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等。以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及甲氨蝶呤治療組中發(fā)現(xiàn)。其中，來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發(fā)、皮疹較為明顯，在應(yīng)用過程中應(yīng)加以注意。