2004-05-28
       1953年，Kennedy首次報道用雄激素治療腺癌繼發(fā)的貧血獲得成功。之后，國內(nèi)外陸續(xù)將雄激素用于治療各種低增生性貧血及部分自身免疫性溶血性貧血（AI-HA）和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）等也獲得較好的療效。但是，隨著雄激素的廣泛應用，人們逐漸注意到該類藥物具有肝毒性，包括肝功能損害和誘發(fā)肝臟腫瘤。
       雄激素治療貧血致肝功能損害的發(fā)生率，國內(nèi)外報道大致相同。國內(nèi)學者認為，口服雄激素后半年內(nèi)，50％～60％的患者可有血清丙氨酸轉氨酶（ALT）異常。國外資料報道，15例再生障礙性貧血（AA）患者用雄激素后，9例出現(xiàn)肝功能損害。廣西梧州市紅十字會醫(yī)院采用雄激素司坦唑醇（6毫克/天）治療44例，達那唑治療（0.6克/天）44例，共88例貧血患者。其中，AA55例，骨髓增生異常綜合征（MDS）20例，PNH5例，AIHA6例，骨髓纖維化（MF）兩例。用藥分別41天（總藥量246毫克）和34天（總藥量20.4克），即發(fā)生肝功能損害為23例（52.2％）和24例（54.5％）。88例患者中有47例并發(fā)肝功能損害，發(fā)生率為53％。發(fā)生肝功能損害的患者ALT值最高達232單位/升，患者同時有食欲減退甚至肝區(qū)不適，未見黃疸及肝腫大者，測定乙、丙型肝炎病毒血清抗體和（或）抗原皆為陰性。分析雄激素治療貧血并發(fā)肝功能損害的影響因素認為，從患者性別看，男性肝功能損害發(fā)生率較高，其中男性62例，38例發(fā)生肝功能損害，發(fā)生率為61.1％；女性26例，12例發(fā)生肝功能損害，發(fā)生率為46.1％（P＜0.01）。從年齡上看，男性隨著年齡增高而肝功能損害發(fā)生率降低，女性則隨著年齡增高而肝功能損害發(fā)生率增高。比較40歲以下組的男（67.5％）、女（40.0％）肝功能損害，發(fā)現(xiàn)有顯著差異（P＜0.025）。有人認為，影響雄激素的肝毒作用首先是雄激素的類型和劑量，但臨床結果表明，司坦唑醇與達那唑的肝功能損害發(fā)生率無差別。另外，口服總量大者，肝功能損害輕；口服總量小者，肝功能損害重，提示影響雄激素肝毒性作用的主要因素可能是患者的內(nèi)在體質。
       臨床研究通過分析貧血類型與肝功能損害發(fā)生率的關系，發(fā)現(xiàn)AIHA患者肝功能易被損害。究其原因，可能與下述機制有關，AIHA及血管外溶血。血管外溶血產(chǎn)生大量的間接膽紅素，間接膽紅素需在肝細胞內(nèi)代謝轉化為直接膽紅素，若此時再加上外源性雄激素（也需在肝細胞內(nèi)代謝），則勢必使肝細胞代謝負荷超限，損害肝功能。而AIHA本身可能還合并免疫性肝細胞損傷。相比之下，其他貧血則多無此類問題，故肝功能損害發(fā)生率皆在50％左右。患者性別、年齡可能也與雄激素的肝毒性有關，特別是性別，不僅在不同藥品組有此趨勢，而且隨年齡增加，兩性的雄激素肝功能損害發(fā)生率呈反向變化。這強烈提示，隨著患者體內(nèi)本身雌、雄激素水平的自然消長，患者對外源性雄激素的敏感性（包括肝毒性）也發(fā)生變化。因而在臨床上應用雄激素時，對不同貧血、不同年齡、不同性別的患者應不同對待。
       肝功能損害后的治療，過去應用肝泰樂、肌苷、聯(lián)苯雙酯等保肝治療的經(jīng)典用藥，但恢復肝功能所需時間較長。臨床研究證實，靜脈滴注甘利欣效果更佳，一定時間內(nèi)（兩個月），不僅肝功能恢復率高（甘利欣組肝功能恢復率為91.7％，肝泰樂組為33.3％，P＜0.01），且所需時間短（甘利欣組為28.15±3.12天，肝泰樂組為53.28＋4.26天，P＜0.05）。這與甘利欣含中藥甘草，其有效成分甘草酸二胺具有較強的保護肝細胞膜及改善肝功能作用有關。因此，對雄激素所致的肝功能損害，若有條件應盡量靜脈給予甘利欣，以利于在較短時間內(nèi)恢復肝功能，進而保證貧血的治療。